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Regenerative Konzepte für die Therapie von Stoffwechselerkrankungen

Prof. Dr. Alfred Königsrainer, der Ärztliche Direktor der Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie in Tübingen (Foto: Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie am UKT)

Prof. Dr. Alfred Königsrainer, der Ärztliche Direktor der Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie in Tübingen (Foto: Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie am UKT)

In Sachen Regeneration beschäftigt sich die Tübinger Universitätsklinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie mit der Inselzelltransplantation und dem Leberersatz. Die Forschung lebt von zahlreichen Kooperationen.

Vor sechs Jahren startete PD Dr. Nicolas Lembert das experimentelle Inselzell-Labor am Universitätsklinikum Tübingen (UKT). Daraus ist in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Klinische Transfusionsmedizin (ZKT) ein Reinraumlabor entstanden mit der bundesweit bisher einzigen Herstellungserlaubnis für humane Zellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Die Inselzellen werden für Transplantationen verwendet, um bei Typ1-Diabetes-Patienten die körpereigene Insulinproduktion zu regenerieren.

Bei dem bisherigen Verfahren werden gespendete Inselzellen in die Pfortader injiziert und gelangen so in die Leber. "Inselzellen siedeln sich dann zwar in der Leber an, aber in den folgenden fünf Jahren beobachten wir einen kontinuierlichen Funktionsverlust, die Insulinproduktion nimmt stetig ab", sagt Lembert. Er sieht die Hauptfehlerquelle beim Transport über die Blutbahn, bei dem die Zellen offensichtlich geschädigt werden: "Bis zu 50 Prozent der Inselzellen werden bereits im Blut zerstört. Dabei spielen Gerinnungsreaktionen und Immunreaktionen eine Rolle."

Auf der Suche nach einer geeigneten Ersatzheimat für Inselzellen

Um diesen Problemen aus dem Weg zu gehen, sucht Lembert mit seinen Mitarbeitern nach anderen Möglichkeiten, die Inselzellen im Körper anzusiedeln. Dabei wird er von Prof. Dr. Alfred Königsrainer, dem Ärztlichen Klinikdirektor, nach Kräften unterstützt. "Als die Inselzelltransplantationen in die Leber vor etwa fünf Jahren begannen, war die Euphorie zunächst groß, die heutigen Resultate sind zum Teil jedoch deprimierend. Trotzdem müssen und werden wir weitermachen", so Königsrainer.

Sein Forscher-Team hat die Darmwand als möglichen Transplantationsort für Inselzellen ausgemacht und lotet jetzt verschiedene Möglichkeiten aus, die Zellen dort anzusiedeln. Sie könnten zum Beispiel unter die Darmschleimhaut gespritzt werden. "Die Darmwand hat unter anderem den Vorteil, die Inseln vor dem direkten Blutkontakt zu schützen, die Transplantate aber dennoch durch die gute Blutversorgung zu versorgen und gleichzeitig viel Platz für die Transplantate zu bieten. Außerdem müssen die Inselzell-Präparationen nicht so rein sein wie bei einer Injektion über die Pfortader in die Leber. Gewisse exokrine Verunreinigungen werden toleriert", erklärt Lembert.

Er bereitet ein Forschungsprojekt vor, bei dem die neue Art der Transplantation zunächst im Tiermodell erprobt werden soll. Dabei kooperiert die Gruppe mit der Radiologischen Klinik des UKT. Mithilfe der Magnetresonanz-Tomographie (MRT) wollen die Radiologen das Schicksal der mit Eisenpartikel markierten Inselzellen verfolgen. "Die Methoden zur Zellpräparation und zur Transplantation stehen", sagt Lembert. Er rechnet im Laufe des Jahres 2007 mit den ersten Untersuchungen.

Schwierigkeiten bei der Organversorgung

Schwierig wird es für die Forscher immer dann, wenn sie mit humanen Inselzellen arbeiten wollen. "Zwar gibt es eine große Akzeptanz, wenn Zellen für Transplantationen benötigt werden, aber nicht, wenn sie der Forschung dienen sollen, die der klinischen Anwendung immer vorausgehen muss. Zudem macht es die Lage nicht einfacher, dass die Zellen post mortem sofort entnommen werden müssen", so Königsrainer.

Das gelieferte Material wird in jedem Fall akribisch auf Eignung für die Transplantation geprüft. "Wir haben die Qualitätskontrolle zu einem erfreulich hohen Standard gebracht" bekräftigt Lembert. Dennoch kann nicht jedes Organ zur Transplantation verwendet werden. Sollte ein Spenderorgan nicht den Qualitätsanforderungen für die Inselzelltransplantation entsprechen, oder sollte die Zellausbeute für den Empfänger unzureichend sein, kommt eine Transplantation nicht in Frage. Nur wenn der Spender auch eine Einwilligung für experimentelle Verwendung gegeben hat, können diese Zellen zu Forschungszwecken verwendet werden.

Zellkulturen mit oder ohne Stammzellen können Engpässe lindern

Methoden zur Zellvermehrung könnten in Zukunft Ressourcen-Engpässe beheben. Lembert forscht mit seiner Gruppe daran, Zellen vor der Transplantation zu vermehren. "Wir stellen uns vor, dabei Biomaterialien als Träger einzusetzen, die eine stimulierende Matrix bilden. Eine Vermehrung um den Faktor zwei bis fünf wäre gut und das halte ich für durchaus machbar", zeigt sich Lembert optimistisch. Aktuell ist er auf Suche nach einem Industrie- Partner, mit dem er diese Fragestellung gemeinsam bearbeiten kann. Ein anderer Ansatz geht davon aus, die Insulin produzierenden beta-Zellen aus Vorläuferzellen zu erhalten, die bei der Präparation immer mitisoliert werden.

PD Dr. Nicolas Lembert bei der Inselzellpräparation im Reinraumlabor. (Foto: Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie am UKT)

PD Dr. Nicolas Lembert bei der Inselzellpräparation im Reinraumlabor. (Foto: Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie am UKT)

Akutes Leberversagen: Ersatzsystem außerhalb des Körpers kann helfen

Um das Zusammenspiel von Biomaterialien und zellulären Komponenten geht es auch beim zweiten Forschungsschwerpunkt der Wissenschaftler um Königsrainer. Unter der Leitung von Dr. Martin Schenk arbeitet eine Forschergruppe an einem klinisch einsetzbaren bioartifiziellen Leberersatzsystem. Unterstützung erhalten die Forscher vom Anatomischen Institut der Uni Tübingen. Gemeinsam mit der dortigen Abteilung Tissue Engineeringi um Prof. Dr. Thomas Skutella wurde ein Leberreaktor entwickelt, der auf dem Weg zum Leberersatz ein wichtiges Modell darstellt. Kernstück sind einzelne Reaktormodule, die mit Hepatozyten (Leberzellen) besiedelt werden.

"Wir versuchen, die Leberdialyse zu etablieren. Sie hätte eine enorme Bedeutung zur Detoxifikation bei akutem Leberversagen", erklärt Königsrainer. Die gängige Therapie besteht bis dato aus einer Lebertransplantation, allerdings stehen längst nicht schnell genug und in ausreichender Menge geeignete Transplantate zur Verfügung. Die Tübinger Wissenschaftler kooperieren mit der Hechinger GAMBRO Dialysatoren GmbH, um mit dem bioartifiziellen Leberersatz ein Dialysesystem zu entwickeln, das außerhalb des Körpers zuverlässig Funktionen der Leber übernimmt. Dadurch soll das körpereigene Organ in die Lage versetzt werden, sich zu regenerieren oder es soll die Wartezeit bis zur Transplantation überbrückt werden.

Stammzell-Therapie zur Schließmuskel-Regeneration

Auf die breite Kompetenz des Anatomischen Instituts greift Königsrainer auch bei weiteren regenerationsmedizinischen Projekten zurück. Gemeinsam mit Skutella entwickelt er ein Konzept, um Stammzellen aus dem Muskelgewebe zur Therapie der Reflux-Erkrankung einzusetzen. "Grob gesagt geht es darum, den Sphinkter, also den Schließmuskel der Speiseröhre, zu regenerieren, indem Stamm- oder Vorläuferzellen eingespritzt werden". so Königsrainer. Auch für dieses Vorhaben ist sein Team zurzeit auf der Suche nach einem Industriepartner, der das Projekt mitträgt.

leh - 20.08.06
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH, Erstveröffentlichung unter www.bio-pro.de<, dem Biotech/Life Sciences Portal des Landes Baden-Württemberg. Alle Rechte vorbehalten.

Weitere Informationen:

Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Prof. Dr. Alfred Königsrainer (Ärztlicher Direktor)
Telefon: 07071 29-86620
alfred [dot] koenigsrainer [at] med [dot] uni-tuebingen [dot] de

PD Dr. Nicolas Lembert (Leiter Inselzell-Labor)
Telefon: 07071 29-87326
nicolas [dot] lembert [at] uni-tuebingen [dot] de

Dr. Martin Schenk (Leiter Tissue Engineering Leberersatz)
Telefon: 07071 29-80397
martin.schenk@uni-tuebingen

Hoppe-Seyler-Straße 3
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Fax: 07071 29-5588
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