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Stammzellen - Transplantate nach Maß

Neue Methoden der Zell-Selektion machen es möglich: Auch Eltern oder Geschwister mit nicht-identischen Gewebemerkmalen können Blutstammzellen spenden, um bei Leukämie zu helfen.

Etwa zwei Drittel der an Leukämie erkrankten Kinder haben das Glück, dass ein passender Geschwister- oder Fremdspender gefunden wird, der Stammzellen zur Regeneration des Immunsystems liefern kann. Dem verbleibenden Drittel bietet die Tübinger Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin unter der Regie von Prof. Dr. Rupert Handgretinger eine Alternative: Die haploidente Stammzell-Transplantation.

Stammzellen entwickeln sich zu verschiedenen Zellen weiter. (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Stammzellen entwickeln sich zu verschiedenen Zellen weiter. (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Bei den herkömmlichen Verfahren kommen Eltern als Spender nicht infrage, weil das Kind Gewebemerkmale (HLA-Allele) von beiden Eltern erbt und zwar von jedem die Hälfte. Die jeweils andere Hälfte der elterlichen Merkmale passt also nicht, die Eltern sind haploidentisch. Spenderzellen mit nichtidentischen Merkmalen können jedoch lebensbedrohliche Abstoßungsreaktionen hervorrufen. Nun gibt es seit einigen Jahren die Möglichkeit, mit speziellen Methoden der Zellseparation unverträgliche Zellen aus dem Transplantat zu entfernen. Diese Methode haben Handgretinger und seine Mitarbeiter weiterentwickelt und einen ganz entscheidenden Schritt voran gebracht.

Eltern sind haploidentisch, wenn sie nur zur Hälfte "passen"

"Wir konnten die haploidente Transplantation so weit optimieren, dass wir keine Patienten an Nebenwirkungen verlieren. Wir haben eine Mortalitätsrate, die gegen Null geht. Das ist ein Riesenfortschritt. Jetzt konzentrieren wir uns darauf, Rückfälle zu verhindern", so der Klinikchef. Mitverantwortlich für diese positive Entwicklung ist eine äußerst fruchtbare Kooperation: Handgretinger arbeitet eng mit der Firma Miltenyi Biotech zusammen, die nach den Spezifikationen des Kunden magnetische Mikrobeads herstellt.

Magnet-aktiviertes Zellsortieren (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Magnet-aktiviertes Zellsortieren (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Die Mikrobeads werden mit Antikörpern versehen, die spezifisch an Oberflächenmoleküle bestimmter Blutzellen binden. Im Magnetfeld werden diese Zellen zurückgehalten, später eluiert und als Transplantat verwendet. Noch bis vor kurzem wurde in Tübingen wie in anderen internationalen Zentren auf das CD34-Antigen gescreent, ein Transmembran-Glykoprotein, das spezifisch auf Progenitorzellen (Vorläuferzellen) exprimiert wird. Inzwischen wechselten die Tübinger von dieser Positiv-Anreicherung zu einer von ihnen neu entwickelten Negativ-Selektion. Mit der wesentlich effektiveren CD3- und CD19-Depletion werden B- und T-Zellen mit Microbeads markiert und aussortiert, die für die Hauptkomplikationen bei der Stammzell-Transplantation verantwortlich sind. Der Vorteil dabei: Das ansonsten unveränderte Blut kann als Transplantat dienen. Es enthält weiterhin die therapeutisch wichtigen Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). "Wir versuchen, den Immuneffekt des neuen Transplantates beziehungsweise den antileukämischen Effekt der NK-Zellen besser auszunutzen. Damit wollen wir auch Rückfälle effektiver verhindern", sagt Handgretinger.

Doppelstrategie

Der versierte Stammzellforscher beschäftigt sich aber nicht nur mit hämatopoetischen Stammzellen. Handgretinger verfolgt außerdem diverse Projekte im Bereich mesenchymaler Stammzellen und er arbeitet an Ko-Transplantationen, bei denen mesenchymale Stammzellen gemeinsam mit hämatopoetischen Stammzellen eingesetzt werden. Davon verspricht er sich entscheidende Fortschritte in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen wie der metachromatischen Leukodystrophie. Bei dieser Krankheit leidet der Patient an Arylsulfatase-Mangel und die weiße Substanz im Gehirn wird geschädigt. Das kann von Koordinationsstörungen bis hin zu Lähmungen und epileptischen Anfällen vielfältige Symptome hervorrufen.

"Der Vorteil der mesenchymalen Stammzellen ist, dass sie das Enzym Arylsulfatase stärker produzieren und der Vorteil der hämatopoetischen Stammzellen ist, dass enzymproduzierende Zellen zum Teil auch ins Gehirn einwandern können", erklärt Handgretinger. Auch bei der Glasknochenkrankheit sieht er Potenzial für die Ko-Transplantation. Die Osteoblasteni (Knochenbildungszellen) sind bei dieser Krankheit defekt und produzieren nicht mehr genügend Kollageni. Eine Ko-Transplantation könnte diesen Effekt korrigieren, wenn Stammzellen in lokaler Umgebung zu Osteoblasten transdifferenzieren. Ob dies funktioniert, wird in Tübingen zurzeit in vitroi erforscht.

Leider bergen Ko-Transplantationen auch einige Probleme: "Nach der ersten Transplantation lässt der regenerative Effekt nach. Das hängt wahrscheinlich mit der Lebensspanne der mesenchymalen Stammzellen zusammen. Vermutlich haben diese doch nicht die nötige Langzeitpluripotenz, während die hämatopoetischen Stammzellen durchaus genug Selbsterneuerungskapazität aufweisen", sagt Handgretinger. Die genauen Zusammenhänge will die Tübinger Gruppe jetzt mit einem humanisierten Mausmodell aufklären.

Stammzell-Transplantation hat großes therapeutisches Potenzial

Langfristig möchte Handgretinger seine Ergebnisse auch im Bereich der Organ-Transplantation umsetzen. "Ein Leukämie-Patient könnte nach der Stammzell-Transplantation praktisch mit jedem Organ transplantiert werden. Die Vorteile der Stammzelltransplantation wollen wir uns zum Beispiel bei der Lebertransplantation zunutze machen. Eine kombinierte Organ- und Stammzelltransplantation könnte verhindern, dass ein Kind Langzeitimmunsuppression benötigt."

Stammzellproduktion im Reinraumlabor mithilfe des Clinimacsgeräts (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Stammzellproduktion im Reinraumlabor mithilfe des Clinimacsgeräts (Abb: Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen)

Bei Darmtransplantationen sieht Handgretinger ebenfalls Einsatz-Möglichkeiten: Wenn Kinder ohne Darm zur Welt kommen, könnten die Eltern Darm und zugleich ihr Immunsystem spenden, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern. Heute ist dies zwar noch nicht machbar, aber visionäre Forscher und Ärzte wie Handgretinger sind es, die solche Therapien eines Tages möglich machen. Und das nicht zuletzt, weil das Umfeld stimmt. "Wir gelten sowohl in Deutschland als auch international im pädiatrischen Bereich als ein führendes Zentrum der Stammzelltransplantation. Die Translation machen wir hier im Haus. Wir haben eine Herstellungsgenehmigung, gute GMP-Bedingungen und arbeiten im Grunde wie eine Pharmafirma - nur dass unsere Produkte keine Medikamente, sondern adulte Stammzellen sind", so Handgretinger.

Eines, hoffentlich nicht allzu fernen Tages könnten haploidente Stammzelltransplantationen auch bei schweren Formen von Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis, bei Diabetes und Skleroderma ganz selbstverständlich zum Therapie-Repertoire der Mediziner gehören.

leh - 20.08.06
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH, Erstveröffentlichung unter www.bio-pro.de<, dem Biotech/Life Sciences Portal des Landes Baden-Württemberg. Alle Rechte vorbehalten.

Weitere Informationen:

Universitätsklinikum Tübingen
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Allgemeine Pädiatrie, Hämatologie, Onkologie

Prof. Dr. med. Rupert Handgretinger (Ärztlicher Direktor)
Hoppe-Seyler-Str. 1
72076 Tübingen

Telefon: 07071 29-84744
Fax: : 07071 29-4713
rupert [dot] handgretinger [at] med [dot] uni-tuebingen [dot] de
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