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Thrombozyten und Gefäße - wechselhafte Beziehungen

Von außen zugeführte Stamm- und Vorläuferzellen können Gefäßschäden im Herz-Kreislaufbereich beheben - wenn sie am Zielort heimisch und tätig werden. Eine Schlüsselrolle beim "Homing" spielen Thrombozyten.

Herz-Kreislauferkrankungen sind in den westlichen Industriestaaten die Todesursache Nummer Eins, in Europa stirbt etwa jeder Zweite daran. Seit einigen Jahren kommen aus der Regenerationsmedizin viel versprechende Ansätze zur Erforschung und Bekämpfung von Herz-Kreislauferkrankungen. Prof. Dr. Gawaz ist Ärztlicher Direktor der Medizinischen Universitätsklinik Kardiologie und Kreislauferkrankungen in Tübingen. Er verfolgt mehrere Projekte, bei denen ausgehend von Stammzellen und den daraus entstehenden Progenitorzellen (Vorläuferzellen) neue Therapien entwickelt werden.

"In jüngster Zeit haben kontrollierte klinische Studien belegt, dass die Therapie mit körpereigenen Stammzellen die Erholung von Herzmuskelgewebe nach einem Herzinfarkt günstig beeinflussen kann. Ein ganz wesentlicher Aspekt dieser neuen Zelltherapie ist eine effektive Anreicherung von Progenitorzellen im Zielgewebe, um zum Beispiel Myokardgewebe zu regenerieren", sagt Gawaz und spricht damit eines der größten Probleme der Zelltherapie weltweit an. Die meisten verabreichten Progenitorzellen bleiben nämlich nicht im Zielgewebe. "Zurzeit bleiben nur etwa drei bis fünf Prozent im Myokard, der Rest wandert in die Milz, die Leber und ins Knochenmark", so Gawaz. Diese Abwanderungsrate wollen die Forscher reduzieren und untersuchen zunächst die Mechanismen der Zellanreicherung im Zielgewebe, das "Homing".

Mechanismen der Re-Endothelialisierung aufklären

Im Gefäßbereich weiß man inzwischen, dass Thrombozyten das "Homing" von Stamm- und Progenitorzellen wesentlich beeinflussen. Im peripheren Gefäßbereich untersucht die Forschergruppe um Gawaz die thrombozytäre Wirkung auf Adhäsion beziehungsweise Migration der Zellen in vitroi und im Tiermodell. In einem groß angelegten Forschungsprojekt werden chemotaktische, adhäsive und migratorische Faktoren gesucht und analysiert. Unterstützt wird diese Arbeit durch Fördermittel der Universität Tübingen, der DFG und durch Zuwendungen von Stiftungen wie der Karl und Lore Stein Stiftung, der Kuhn-Stiftung, der Wilhelm-Sander Stiftung und der Novartis-Stiftung.

Intravital-Mikroskopie und Zwei-Photonen-Mikroskopie (Abbildung: UKT)

Intravital-Mikroskopie und Zwei-Photonen-Mikroskopie (Abbildung: UKT)

Innerhalb der letzten zwei Jahre ist es der Tübinger Gruppe gelungen, eine in-vitro-Technologie und in-vivo-Tiermodelle aufzubauen, mit denen das "Homing" von Progenitorzellen analysiert werden kann. "Die größte Hürde war die Visualisierung unter dynamischen Bedingungen", sagt Gawaz, der es schließlich mit seinem Team geschafft hat, zwei Mikroskopieverfahren speziell dafür zu adaptieren. Mithilfe der Zwei-Photonen-Mikroskopie und der Intravital-Mikroskopie kann die Forschergruppe jetzt ohne Gefäßentnahmen in vivoi Aussagen über das "Homing" treffen.

Geweberegeneration (Abbildung: UKT)

Geweberegeneration (Abbildung: UKT)

Es zeigte sich, dass je nach Zielort verschiedene Adhäsionsmechanismen wichtig sind. Nun gilt es, die Adhäsionsmoleküle zu identifizieren, die das "Homing" verstärken. "Adhäsionsmoleküle sind ganz wesentlich bei der Steuerung der Stammzellanlagerung im Zielgewebe beteiligt. Mit entsprechenden intelligenten rekombinanten, bifunktionellen Molekülen wollen wir das Zielgewebe modulieren, um das "Homing" zu beeinflussen und zu fördern", gibt Gawaz die weitere Stoßrichtung seiner Forschung an. In der Zukunft könnten vielleicht sogar Risikopatienten prophylaktisch mit solchen bifunktionellen Molekülen behandelt werden, um die körpereigene, zellbasierte Geweberegeneration zu erleichtern.

Funktionelle Untersuchungen an und mit Thrombozyten

Mit Adhäsion hat auch ein anderes Forschungsprojekt zu tun, das von der DFG gefördert wird. Während seiner Zeit als Professor an der TU München hat Gawaz das Biotechnologieunternehmen ProCorde als Spin-off der TU München mit gegründet. ProCorde hat zum Beispiel die SIGSCREEN-Plattform entwickelt, mit der in vitro aus Progenitorzellen Thrombozyten hergestellt werden können.

Kultivierung von CD-Thrombozyten aus CD34+-Vorläuferzellen. Aus CD34+-Vorläuferzellen wurden Megakaryozyten kultiviert (links) und in Thrombozyten (rechts) differenziert. Die hier dargestellten elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigen Megakaryozyten (links), die Thrombozyten shedden, die "geerntet" werden können (rechts). Nachdem diese Zellen mit einem GFP-Konstrukt adenoviral infiziert wurden, können nach weiteren Kulturschritten bis zu 40% GFP-positive CD-Thrombozyten differenziert werden. (Abbildung: UKT)

Nach der erfolgreichen Fusion des Unternehmens mit der englischen Trigen Holding AG läuft die Forschungskooperation weiter und Gawaz ist mit den Thrombozyten aus "Münchener Produktion" auf der Suche nach neuartigen antithrombotischen Wirkstoffen. Herkömmliche Mittel wie Aspirin sind nur dazu in der Lage, die Aggregation zu beeinflussen. Gawaz möchte jedoch die Thrombozyten-Sekretion hemmen und die Adhäsion modulieren. Davon verspricht er sich deutlich effektivere Therapieoptionen.

Thrombozyten sind an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt, die zum Beispiel viele Diabetiker plagt. "Diabetes-Patienten stellen ein Hochrisiko-Kollektiv dar mit beschleunigter Atherosklerose", bestätigt Gawaz. Er möchte herausfinden, wie sich die Thrombozyten beziehungsweise Progenitorzellen eines Gesunden von denen eines Diabetes-Patienten unterscheiden. Bei Diabetikern entstehen aus Progenitorzellen vermehrt "Schaumzellen", das sind frühe athrogenetische Zellen, die entscheidend an der Plaquebildung beteiligt sind. "Für die Schaumzellbildung scheinen Scavenger-Rezeptoren ganz entscheidend zu sein. Details werden zurzeit bearbeitet", sagt Gawaz und sieht unter anderem Scavenger-Rezeptoren als mögliche Zielstrukturen für Antiatherosklerotika.

Beeinträchtigte Progenitorzellfunktionen bei Erkrankungen und mögliche Therapieansätze (Abb: Hill et al., NEJM; Urbich et al., Kidney Int.)

Beeinträchtigte Progenitorzellfunktionen bei Erkrankungen und mögliche Therapieansätze (Abb: Hill et al., NEJM; Urbich et al., Kidney Int.)

Stamm- und Progenitorzellen gehört die regenerative Zukunft

Die ambitionierten und zum Teil schon weit vorangeschrittenen Tübinger Projekte lassen auf eine baldige breite Umsetzung der Ergebnisse in die Klinik hoffen. Die Zelltherapie hat dazu gute Aussichten: "Bei Myokardinfarkten könnte die Regenerationstherapie in einem überschaubaren Zeitraum zur Standardtherapie bei vielen Infarktpatienten werden", sagt Gawaz und weiter: "Die Methode wird zunehmend validiert und auch akzeptiert und sie wird zum Teil innovationsfinanziert durch die Kassen - aber das ist zurzeit auf den akuten Myokardinfarkt beschränkt." Er blickt jedoch durchaus optimistisch in die Zukunft: "Langfristig könnte man alle Patienten mit einem bestimmten Risikopotenzial flächendeckend in Therapiezentren behandeln und wahrscheinlich wird dies auch einmal ambulant möglich sein."

Um die Regenerationsmedizin weiter voran zubringen, setzt sich Gawaz vehement dafür ein, neue Ideen stärker zu fördern und vernetzte Strukturen auszubauen: "Das Zentrum für Regenerationsmedizin hier an der Universität bietet große Chancen. Wir können in eigenen Studien die Fragestellungen validieren und den gesamten Kreislauf anbieten, von der Wirkstoffsuche und -findung bis zur Therapieentwicklung. Damit können wir unschlagbar und der Pharmaindustrie weit voraus sein." Er wünscht sich, dass Risikoforschung, wie sie bei ProCorde mit Hilfe des bayerischen Staates und Venture-Capital-Gebern gemacht werden konnte, auch in der Region verstärkt propagiert und unterstützt wird.

leh - 20.10.2006
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH, Erstveröffentlichung unter www.bio-pro.de<, dem Biotech/Life Sciences Portal des Landes Baden-Württemberg. Alle Rechte vorbehalten.

Weitere Informationen:

Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Universitätsklinik Kardiologie und Kreislauferkrankungen

Prof. Dr. Meinrad Gawaz
Ärztlicher Direktor
Otfried-Müller-Straße 10
72076 Tübingen

Telefon: 07071 29-83688
Fax: 07071 29-5749
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