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Tissue Engineering in der Urologie

Patienteneigene Zellen sind das Ausgangsmaterial zur Züchtung von Transplantatgewebe in der Urologie. Damit sollen Harnröhrendefekte behandelt werden.

Erkrankungen des Urogenitaltrakts können nicht immer mit Medikamenten oder chirurgischen Eingriffen zufriedenstellend behandelt werden. Harnröhrenverengung oder -fehlbildung, eine gerissene Harnröhre oder ein altersbedingtes Versagen des Harnröhrensphinkters sind Indikationen, bei denen die Tübinger Ärzte einen dritten Weg gehen wollen: Im klinikeigenen Labor für Tissue Engineeringi entwickeln und optimieren sie Verfahren zu Züchtung von körpereigenem (autologen) Transplantatgewebe. Davon versprechen sie sich einen nachhaltigen Heilungserfolg.

Prof. Dr. Arnulf Stenzl (Foto: privat)

Prof. Dr. Arnulf Stenzl (Foto: privat)

Prof. Dr. Karl-Dietrich Sievert (Foto: privat)

Prof. Dr. Karl-Dietrich Sievert (Foto: privat)


Dabei müssen die Zellen für die Laborzucht nicht immer vom Einsatzort des Gewebes stammen. Zur Therapie der Harnröhrenverengung soll zum Beispiel Transplantatgewebe eingesetzt werden, das aus Zellen der Spülflüssigkeit des Patientenurins gezüchtet wird. Der Vorteil liegt auf der Hand, denn hier entfällt der Eingriff zur Zellentnahme.
Das Tübinger Team um den Ärztlichen Direktor der Klinik für Urologie, Prof. Dr. Arnulf Stenzl, arbeitet auch an der Züchtung von Ersatzharnröhren. Dabei bilden Urothelzellen das Ausgangsmaterial.

Harnröhren-Rekonstruktion ohne Trägermaterial

Zunächst wurde in Tübingen wie auch in anderen Laboren mit biokompatiblen und biodegradablen Trägermaterialien gearbeitet, um Harnröhren zu rekonstruieren. Auf den Matrices wurden die Urothelzellen ausgesät und kultiviert, damit ein einschichtiges Implantat heranwachsen kann. Obwohl diese Methode im Prinzip funktioniert, ist den Tübinger Urologen das Ergebnis nicht gut genug. "Wenn wir damit auch relativ organnah sind, haben wir doch das Problem, dass solche einschichtigen Urothelien zur Narbenbildung führen. Das liegt unter anderem an dem direkten Kontakt mit Urin - wir wissen aus der klinischen Erfahrung, dass dieser die Narbenbildung fördert", erklärt PD Dr. Karl-Dietrich Sievert, Leitender Oberarzt an der Klinik für Urologie.

Er und seine Kollegen setzen deshalb auf mehrschichtige Urothelien. Die Forschung daran ist in vollem Gange und die Ergebnisse sind äußerst vielversprechend. Durch Modifikationen des Zellkulturmediums ist es den Tübingern gelungen, aus einer einschichtigen Urothelzellkultur ein mehrlagiges Ersatzgewebe zu züchten, das ohne Trägermatrix als Implantat verwendet werden kann. "Wir erhalten quasi ein Urothel-Fleece, ein drei- bis siebenlagiges, ausgedehntes Epitheli, das wir direkt einsetzen können", sagt Sievert. Er rechnet damit, dass das Verfahren in etwa anderthalb bis zwei Jahren klinisch erprobt werden kann. Zurzeit laufen in-vivo-Versuche am Schwein als Tiermodell.

Muskelfunktion regenerieren mit Stamm- und Voräuferzellen

Ein derzeit noch rein wissenschaftliches Projekt der Gruppe um Stenzl befasst sich mit dem Einsatz von autologen mesenchymalen Stammzellen. Mit ihrer Hilfe soll eine Dysfunktion des Harnröhrensphinkters behoben werden. Wenn dieser Schließmuskel etwa altersbedingt nicht mehr richtig arbeitet, kann es zur Inkontinenz mit allen damit verbundenen körperlichen und psychischen Problemen kommen. Zur Regeneration der Muskelfunktion müssen die Stammzellen zunächst dazu gebracht werden, zu Zellen der quergestreiften Muskulatur zu differenzieren. Experimentell bereits eingesetzt werden Vorläuferzellen für Myoblasten (Muskelbildungszellen), die direkt in den Schließmuskel gespritzt werden. Hier verfolgt die Tübinger Gruppe verschiedene Ansätze. Es werden Zellpopulationen eingesetzt, die entweder selbst Wachstumsfaktoren produzieren oder es werden Wachstumsfaktoren von extern zugegeben. Ziel ist es, sich gut eingliedernde Muskelzellen zu erhalten, mit denen die Funktion des Harnröhrensphinkters wieder hergestellt werden kann.

In vitro gewachsene Urothelersatzgewebe (Abb: Maurer S. et al., 2005)

In vitro gewachsene Urothelersatzgewebe (Abb: Maurer S. et al., 2005)

Die größte Hürde bei all diesen regenerationsmedizinischen Projekten ist die Arbeit unter GMP-Bedingungen, wie Stenzl erklärt: "Die Auflagen von Behördenseite sind enorm und wir sind froh, durch die Kooperation mit der Reutlinger Firma TETEC einen Partner zu haben, der die entsprechenden Labors und Experten hat." Gemeinsam wird unter anderem an tierproduktfreien Zell- und Gewebekulturen gearbeitet.

In der Zellbiologie hat es sich allgemein bewährt, mit fetalem Kälberserum als Kulturmedium zu arbeiten. Das kommt für Stenzl und seine Mitarbeiter jedoch nicht infrage. "Um die Kulturen zur Therapie beim Menschen verwenden zu dürfen, müssen wir tierproduktfrei arbeiten und deshalb Ersatzstoffe finden. Wir konzentrieren uns zurzeit auf die Entwicklung synthetischer Medien. Das TETEC-Team hat bereits viel Erfahrung mit serumfreien Kulturen zur Züchtung von Chondroblasten und steht uns damit zur Seite." Zwar könnten die Forscher theoretisch auch Patientenblut als Medium verwenden, allerdings wachsen die Zellen darin nicht optimal und es kommt schnell zu einem Mengenproblem, wenn dem Patienten nicht nur einmal, sondern unter Umständen mehrere Male 100 Milliliter abgenommen werden müssen.

Neue Quelle für Stammzellen

Monolayer von Urothelzellen vor (li.) und wenige Tage nach (re.) Beginn der Stratifizierung (Abbildung: Maurer S. et al., 2005)

Monolayer von Urothelzellen vor (li.) und wenige Tage nach (re.) Beginn der Stratifizierung (Abbildung: Maurer S. et al., 2005)

Kooperationen werden auch hausintern groß geschrieben: Stenzl ist seit kurzem dabei, gemeinsam mit vier weiteren Partnern des UKT eine neue Quelle für Stammzellen zu erschließen. Die Gruppe isoliert Stammzellen aus Hodenbiopsien, will sie im Rahmen des Verbundprojekts charakterisieren, kultivieren und differenzieren. "Wir vermuten in diesen Zellen sehr viel Potenzial und rücken mit ihnen deutlich näher an die Möglichkeiten von embryonalen Stammzellen heran, ohne mit deren ethischen Problemen konfrontiert zu sein", sagt Stenzl und Sievert ergänzt: "Die möglichen Anwendungen gehen weit über das Urothel hinaus. Wir untersuchen jegliche Differenzierungi und können uns langfristig auch vorstellen, entsprechende Zellen zur Behandlung der Infertilität und bei onkologischen Therapien einzusetzen."

leh - 20.10.2006
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH, Erstveröffentlichung unter www.bio-pro.de<, dem Biotech/Life Sciences Portal des Landes Baden-Württemberg. Alle Rechte vorbehalten.

Weitere Informationen:

Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Urologie

Prof. Dr. Arnulf Stenzl
Ärztlicher Direktor
Prof. Dr. Karl-Dietrich Sievert
Leitender Oberarzt
Hoppe-Seyler-Str. 3
72076 Tübingen

Telefon: 07071 29-86613
Fax: 07071 29-5092
urologie [at] med [dot] uni-tuebingen [dot] de
www.uro-tuebingen.de<