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Vorgänge in Stammzellnischen aufklären

Prof. Dr. Gerd Klein leitet das von der Landesstiftung finanzierte Projekt zur Erforschung adulter Stammzellen. (Foto: privat)

Prof. Dr. Gerd Klein leitet das von der Landesstiftung finanzierte Projekt zur Erforschung adulter Stammzellen. (Foto: privat)

Blutbildende Stammzellen sitzen im erwachsenen Organismus weitgehend in spezialisierten Nischen. Wie sie mit ihrer Umgebung im Knochenmark kommunizieren soll wichtige Hinweise für den therapeutischen Einsatz von Stammzellen liefern.

Die Stammzellforschung ist zweifellos eines der spannendsten und zukunftsträchtigsten Gebiete der modernen Medizin. Das hat auch die Landesstiftung Baden-Württemberg erkannt. Seit rund fünf Jahren fördert sie Projekte zur Erforschung adulter Stammzellen. Seit der ersten Ausschreibungsrunde mit dabei ist die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Gerd Klein aus Tübingen. Klein befasst sich seit Anfang der 90er Jahre mit der Blutbildung aus adulten Stammzellen im Knochenmark und hat in der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Tübingen (UKT) eine eigene Arbeitsgruppe dazu aufgebaut.

Im klinikeigenen Zentrum für medizinische Forschung (ZMF) untersucht Klein die Interaktionen von blutbildenden Stammzellen mit ihrer natürlichen Umgebung. Dank der finanziellen Unterstützung durch die Landesstiftung können zwei Doktoranden und eine technische Assistentin daran arbeiten. "Die Gutachter der Landesstiftung fanden unsere Ergebnisse so überzeugend, dass nach der Zwischenbegutachtung sogar zusätzliche Mittel bewilligt wurden", freut sich Klein. Das Projekt wird noch bis Ende 2008 von der Landesstiftung gefördert.

Schwerpunkt der Untersuchungen sind Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen, die bei der Mobilisierung und der Differenzierungi von blutbildenden Stammzellen eine Rolle spielen. Dabei konzentriert sich das Forscher-Team auf die endosteliale Stammzellnische im Bindegewebe des Knochenmarks. Es gibt auch noch eine vaskuläre Stammzellnische an den Blutgefäßen, die jedoch nicht im Fokus von Kleins Forschung steht. "Der Begriff 'Nische' ist hier im übertragenden Sinn zu verstehen. Wir meinen damit weniger die räumliche Ausdehnung im Knochenmark, sondern das charakteristische Umfeld, in dem blutbildende Stammzellen zu finden sind", stellt Klein klar.

Jede Komponente hat eine bestimmte Funktion

Diese Umgebung ist es, die ihn schon seit Jahren fasziniert. Sie besteht aus zellulären Komponenten - dazu zählen zum Beispiel die Osteoblasteni (Knochenbildungszellen) - und der extrazellulären Matrix. "Wir möchten wissen, wodurch genau diese Nische charakterisiert ist und wie sie die Stammzellen beeinflusst", sagt Klein. Wie Osteoblasten mit blutbildenden Stammzellen wechselwirken, untersucht er in Kooperation mit Prof. Dr. Wilhelm Aicher von der Orthopädischen Klinik des UKT, der ihn auch mit Zellmaterial versorgt.

Synthese extrazellulärer Matrixmoleküle in humanen Osteoblastenkulturen. Aus Knochenmark isolierte Osteoblasten sezernieren Proteoglykane (Cy2-Färbung) und Glykoproteine (Cy3-Färbung) der extrazellulären Matrix. In der überlagerten Abbildung (merge) erkennt man deutlich, dass beide Komponenten in dem extrazellulären Maschenwerk kolokalisiert sind. Blau gefärbt sind die Zellkerne der Osteoblasten zu erkennen. (Abb: AG Gerd Klein)

In der extrazellulären Umgebung sieht Klein ein ganz wichtiges Steuerungselement, das mit dafür verantwortlich ist, ob Stammzellen in der Nische verbleiben oder in den Blutstrom wandern. Wird zum Beispiel für eine Krebstherapie eine Stammzellspende gebraucht, werden dem Spender Zytokinei verabreicht. Diese Proteine sind in der Lage, blutbildende Stammzellen zu mobilisieren. Diese Zellen verlassen das Knochenmark und wandern verstärkt in den Blutstrom, aus dem sie dann relativ leicht isoliert werden können. "Wir wissen zwar, dass wir mit solchen Substanzen Stammzellen zur Migration bringen können, aber wir wissen im Grund noch nichts über die molekularen Mechanismen, die dahinter stehen", so Klein. Diese Mechanismen will er mit seinen Mitarbeitern aufklären.

Artifizielle Stammzellnische soll neue Erkenntnisse bringen

"Es gibt Substanzen wie Interleukin-8, die Stammzellen sehr schnell mobilisieren, die aber zu viele Nebenwirkungen haben. Wir hoffen, dass wir die Mobilisierung durch unsere Forschung optimieren können", sagt Klein. Helfen soll dabei eine künstlich nachgebaute Stammzellnische, bei der unter kontrollierten Bedingungen Parameter geändert werden können. Es ist allerdings nicht so einfach, ein funktionierendes Modell zu entwickeln. "Es ist zwar heute möglich, in der Zellkultur eine Vermehrung der Stammzellen zu erreichen, aber wir sind noch nicht in der Lage, dabei den Stammzellcharakter dieser Zellen zu erhalten", so Klein.

Blutbildende Stammzellen (HSC) sitzen im Knochenmark in speziellen Nischen, die von den knochenbildenden Osteoblasten und einer extrazellulären Matrix gebildet werden. (Abb: AG Gerd Klein)

Blutbildende Stammzellen (HSC) sitzen im Knochenmark in speziellen Nischen, die von den knochenbildenden Osteoblasten und einer extrazellulären Matrix gebildet werden. (Abb: AG Gerd Klein)

Dieser Durchbruch ist bis dato noch keiner Forschergruppe gelungen, wobei unterschiedliche Forschungsansätze verfolgt werden. "Viele Gruppen konzentrieren sich auf die Zell-Zell-Interaktion, die Zell-Matrix-Interaktionen stehen weniger im Fokus und schon gar nicht im humanen Bereich", sagt Klein. Er ist durch die gute kooperative Umgebung am UKT gerade dafür in einer komfortablen Ausgangslage. Neben der erwähnten Kooperation mit der Orthopädischen Klinik hat Klein auch gute Kontakte zur Kinderklinik und zur Frauenklinik. Von dieser erhält er zum Beispiel Nabelschnurblut, die er als Stammzellquelle nutzt. Viele Matrix-Komponenten, die er für seine Interaktions-Studien braucht, bezieht Klein ebenfalls von anderen Wissenschaftlern, wobei er auf ein internationales Netzwerk zugreift. "Viele dieser Komponenten sind nicht kommerziell erhältlich. Wir bekommen sie von Kooperationspartnern aus der ganzen Welt", bestätigt Klein.

Proteolytische Mikroumgebung erforschen

Außerdem untersucht Kleins Gruppe körpereigene Enzyme, die für den Verbleib oder die Migration der Stammzellen wichtig sein könnten. "Uns interessiert, wie die Stammzellen unter natürlichen Bedingungen an die Matrix und an Osteoblasten binden und wie sie sich wieder lösen. Wir untersuchen, welche Signale dafür verantwortlich sind", sagt Klein. Sein Hauptaugenmerk gilt hierbei den Proteasen. Solche eiweißspaltenden Enzyme könnten Matrixmoleküle so spalten, dass Stammzellen nicht mehr an ihnen haften bleiben.

Auf Proteasen sind die Forscher aufmerksam geworden, weil sie nach einer Zytokin-initiierten Stammzellmobilisierung in erhöhter Konzentration zu finden sind. "Auch im Nabelschnurblut gibt es eine erhöhte Protease-Konzentration" ergänzt Klein und nennt seine momentanen Favoriten: "Zurzeit konzentrieren wir uns auf membranständige Proteasen wie die ADAMs". ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase) spielen unter anderem eine Rolle bei der Freisetzung von körpereigenen Zytokinen und könnten zumindest indirekt die Adhäsion, Proliferationi und Differenzierung von Stammzellen beeinflussen.

leh - 28.03.07
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH, Erstveröffentlichung unter www.bio-pro.de<, dem Biotech/Life Sciences Portal des Landes Baden-Württemberg. Alle Rechte vorbehalten.

Weitere Informationen:

Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Klinik II
Zentrum für Medizinische Forschung (ZMF)
Sektion für Transplantationsimmunologie

Prof. Dr. Gerd Klein
Waldhörnlestraße 22
72072 Tübingen

Telefon: 07071 29-84465
Fax: 07071 29-5567
gerd [dot] klein [at] uni-tuebingen [dot] de